【藥品名稱】
通用名稱：來氟米特片
商品名稱：愛若華
英文名稱：Leflunomide Tablets
漢語拼音：Laifumite Pian

【成份】
主要成份為來氟米特。
其化學(xué)名稱為α，α，α-三氟-5-甲基-異噁唑-N-酰基-對甲苯胺。

【性狀】
（1）10mg本品為白色薄膜衣片，除去薄膜衣呈白色。
（2）20mg本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后呈白色。

【適應(yīng)癥】
⑴適用于成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，有改善病情作用。⑵狼瘡性腎炎。

【規(guī)格】
（1）10mg （2）20mg

【用法用量】
⑴成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：口服。由于來氟米特半衰期較長，建議間隔24小時(shí)給藥。為了快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，參照國外臨床試驗(yàn)資料并結(jié)合Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，建議開始治療的最初三天給予負(fù)荷劑量一日50mg，之后根據(jù)病情給予維持劑量一日10mg或20mg。在使用本藥治療期間可繼續(xù)使用非甾體抗炎藥或低劑量皮質(zhì)類固醇激素。
⑵狼瘡性腎炎：口服。根據(jù)病情選擇適當(dāng)劑量，推薦劑量一日一次，一次20-40mg，病情緩解后適當(dāng)減量。可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，或遵醫(yī)囑。

【不良反應(yīng)】
用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療：主要有腹瀉、瘙癢、可逆性肝臟酶(ALT和AST)升高、脫發(fā)、皮疹等。在國外臨床試驗(yàn)中，來氟米特治療1339例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中，發(fā)生率≥3％的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血壓、厭食、腹瀉、消化不良、胃腸炎、肝臟酶升高、惡心、口腔潰瘍、嘔吐、體重減輕、關(guān)節(jié)功能障礙、腱鞘炎、頭暈、頭痛、支氣管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脫發(fā)、瘙癢、皮疹、泌尿系統(tǒng)感染等。以上不良事件均在安慰劑對照或陽性對照柳氮磺胺吡啶治療組及MTX治療組中發(fā)現(xiàn)，其中來氟米特治療組以腹瀉、肝臟酶升高、脫發(fā)、皮疹較為明顯，在應(yīng)用過程中應(yīng)加以注意。
用于狼瘡性腎炎的治療：國內(nèi)臨床試驗(yàn)資料顯示，來氟米特治療108例活動增殖型狼瘡腎炎病人中，前6個月（20-40mg/日），共有43人發(fā)生與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)/有關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為39.81%；治療期間，發(fā)生率≥3%的不良事件包括：脫發(fā)、血壓升高、帶狀皰疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉/稀便、白細(xì)胞下降、皮疹、月經(jīng)不調(diào)、心悸、腹痛；發(fā)生率＜3%的不良事件包括：惡心/嘔吐、上呼吸道感染、血小板下降、乏力、胃燒灼感、厭食、發(fā)熱、牙周疼痛、視覺異常、尿路感染、咽痛、巨細(xì)胞病毒感染、體重下降、多毛、肺部感染等。治療7-72個月（10-30mg/日），隨訪52例患者，共有12人發(fā)生與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)/有關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為23.08%，發(fā)生率≥3%的不良事件包括：白細(xì)胞下降、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少；發(fā)生率＜3%的不良事件包括：上呼吸道感染、脫發(fā)、帶狀皰疹、月經(jīng)不調(diào)、尿路感染。

【禁忌】
對本品及其代謝產(chǎn)物過敏者及嚴(yán)重肝臟損害患者禁用。

【注意事項(xiàng)】
1.臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)來氟米特可引起一過性的ALT升高和白細(xì)胞下降，服藥初始階段應(yīng)定期檢查ALT和白細(xì)胞。檢查間隔視病人情況而定。
2.有肝臟損害和明確的乙肝或丙肝血清學(xué)指標(biāo)陽性的患者慎用。用藥前及用藥后每月檢查ALT，檢測時(shí)間間隔視病人具體情況而定。如果用藥期間出現(xiàn)ALT升高，調(diào)整劑量或中斷治療的原則：①如果ALT升高在正常值的2倍(＜80U／L)以內(nèi)，繼續(xù)觀察。②如果ALT升高在正常值的2～3倍之間(80～120U／L)，減半量服用，繼續(xù)觀察，若ALT繼續(xù)升高或仍然維持80～120U／L之間，應(yīng)中斷治療。③如果ALT升高超過正常值的3倍(＞120U／L)，應(yīng)停藥觀察。停藥后若ALT恢復(fù)正常可繼續(xù)用藥，同時(shí)加強(qiáng)護(hù)肝治療及隨訪，多數(shù)病人ALT不會再次升高。
3.免疫缺陷、未控制的感染、活動性胃腸道疾病、腎功能不全、骨髓發(fā)育不良(bone marrowdysplasia)的患者慎用。
4.如果服藥期間出現(xiàn)白細(xì)胞下降，調(diào)整劑量或中斷治療的原則如下。（1）若白細(xì)胞不低于3.0×109／L，繼續(xù)服藥觀察。（2）若白細(xì)胞在2.0×109／L～3.0×109／L之間，減半量服藥觀察。繼續(xù)用藥期間，多數(shù)病人可以恢復(fù)正常。若復(fù)查白細(xì)胞仍低于3.0×109／L，中斷服藥。（3）若白細(xì)胞低于2.0×109/L，中斷服藥。建議粒細(xì)胞計(jì)數(shù)不低于1.5×109/L。
5.準(zhǔn)備生育的男性應(yīng)考慮中斷服藥，同時(shí)服用考來烯胺（消膽胺）。
6.在本品治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性沒有臨床資料，因此服藥期間不應(yīng)使用免疫活疫苗。
7.據(jù)國外報(bào)道，該藥在國外上市后罕見間質(zhì)性肺炎的發(fā)生，有肺部疾患者，請慎用或遵醫(yī)囑。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女禁用。

【兒童用藥】
對兒童應(yīng)用本品的療效和安全性還沒有研究，故年齡小于18歲的患者，建議不要使用本品。

【老年用藥】
未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。

【藥物相互作用】
據(jù)文獻(xiàn)資料報(bào)道：
（1）考來烯胺和活性炭 13例患者和96例志愿者給予考來烯胺或活性炭，血漿中Ml濃度很快減少。
（2）肝毒性藥物 來氟米特和其它肝毒性藥物合用可能增加不良反應(yīng)，同時(shí)也應(yīng)考慮到雖然中斷來氟米特治療，但沒有采取藥物消除措施就接著服用這些藥物，同樣有可能增加不良反應(yīng)。在小樣本(30例)來氟米特和MTX聯(lián)合用藥的研究中，有5例肝臟酶出現(xiàn)2～3倍升高。其中2例繼續(xù)服用，3例中斷來氟米特治療，酶的升高都得到恢復(fù)。另外5例升高大于3倍，其中2例繼續(xù)服用，3例中斷來氟米特治療，酶的升高也都得到恢復(fù)。
（3）非甾體抗炎藥物 在體外一系列臨床研究中，Ml可使血漿游離雙氯芬酸和布洛芬的濃度升高13%～50％，此臨床意義還不清楚。但在臨床試驗(yàn)中曾觀察了許多和非甾體藥物同時(shí)應(yīng)用的病例，沒有發(fā)現(xiàn)有特殊影響。
（4）甲苯磺丁脲 在一系列臨床研究中發(fā)現(xiàn)，Ml可使血漿游離甲苯磺丁脲濃度升高13%～50％，此臨床意義還不清楚。
（5）利福平 單劑量來氟米特和多劑量利福平聯(lián)合使用，M1峰濃度較單獨(dú)使用來氟米特升高(約40％)，由于隨著利福平的使用，Ml濃度可能繼續(xù)升高，因此當(dāng)兩藥合用時(shí)，應(yīng)慎重。

【藥物過量】
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，如果劑量過大或出現(xiàn)毒性時(shí)，可給予考來烯胺或活性炭加以消除。方法：（1）口服考來烯胺(8g，3次／24小時(shí))，24小時(shí)內(nèi)M1血漿濃度降低約40％，48小時(shí)內(nèi)降低大約49%～65％。連續(xù)服用11天，M1血漿濃度可降至0.02μg ／m1以下。（2）通過胃管或口服給予活性炭(混懸液)，每6小時(shí)50克，24小時(shí)內(nèi)M1血漿濃度降低37％，48小時(shí)降低48％。如果臨床上需要，這些措施可以重復(fù)使用。

【臨床試驗(yàn)】
國內(nèi)來氟米特治療狼瘡性腎炎Ⅲ期臨床試驗(yàn)，采用多中心、隨機(jī)、平行對照臨床研究。共入組患者184例，其中試驗(yàn)組（來氟米特）108例，對照組（環(huán)磷酰胺）76例。
患者入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18-65歲；狼瘡性腎炎腎活檢病理類型為Ⅲ、Ⅳ或伴Ⅴ型；病情有活動性，SLEDAI狼瘡活動積分≥8分；持續(xù)性蛋白尿（≥1g/24h）、鏡下血尿；3個月內(nèi)未用過CTX等細(xì)胞毒藥物。
治療方案：試驗(yàn)組：口服來氟米特片，試驗(yàn)開始3天0.8-1.0mg/kg/日，以后20-40mg/日維持。對照組：靜脈注射環(huán)磷酰胺，劑量為0.8-1.0g/月，每月1次。聯(lián)合激素：口服強(qiáng)的松，劑量0.8 mg/kg/日（一般在40-60mg/日），1個月后改為0.5 mg/kg/日，然后逐漸減量（每2周減2.5-5 mg）至維持量5-10mg/日。療程6個月。
療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：24小時(shí)尿蛋白定量小于0.3g，且尿沉渣（RBC＜5/HP，WBC＜5/HP）血清白蛋白、血清SCr及CCr檢測均正常。部分緩解：24小時(shí)尿蛋白定量介于0.3-3g之間，且下降≥50%，且血清白蛋白≥30g/L，且腎功能穩(wěn)定。治療失敗：24小時(shí)尿蛋白定量下降＜50%；或24小時(shí)尿蛋白定量介于0.3-3g之間，但血清白蛋白＜30g/L，或血清SCr上升及CCr下降幅度超過基礎(chǔ)值的15%。
療效：
綜合療效評價(jià)：治療6個月后，試驗(yàn)組完全緩解22.22%，部分緩解59.60%，對照組分別為18.84%，62.32%；治療6個月，同基線水平相比，試驗(yàn)組和對照組均能顯著降低SLEDAI評分、降低24小時(shí)尿蛋白、提高血清白蛋白、降低SCr、提高C3、降低ds-DNA陽性率。
試驗(yàn)入組病例活檢的病理類型為狼瘡腎炎的Ⅲ、Ⅳ或伴Ⅴ型。其中試驗(yàn)組15例病例在治療6個月后進(jìn)行了重復(fù)腎活檢。結(jié)果顯示，經(jīng)來氟米特治療后，13例患者狼瘡腎炎的活動性降低，急性活動指數(shù)下降。其中，7例患者治療前為Ⅲ、Ⅳ型，經(jīng)來氟米特治療后全部轉(zhuǎn)變?yōu)椴±眍愋洼^輕的Ⅱ型。
不良反應(yīng)：與藥物可能有關(guān)/有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率，試驗(yàn)組為39.81%，對照組為55.26%。試驗(yàn)組發(fā)生率≥3%的不良事件包括：脫發(fā)、血壓升高、帶狀皰疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉/稀便、白細(xì)胞下降、皮疹、月經(jīng)不調(diào)、心悸、腹痛；發(fā)生率＜3%的不良事件包括：惡心/嘔吐、上呼吸道感染、血小板下降、乏力、胃燒灼感、厭食、發(fā)熱、牙周疼痛、視覺異常、尿路感染、咽痛、巨細(xì)胞病毒感染、體重下降、多毛、肺部感染等。
Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后，試驗(yàn)組52例患者自愿繼續(xù)服用試驗(yàn)藥物，服藥劑量為10-30 mg/日。平均隨訪時(shí)間32.7±18.2月，最長觀察時(shí)間為72個月，治療6個月時(shí)，52例患者完全緩解率為36.5%，部分緩解率為44.2%；經(jīng)過7-72個月的繼續(xù)治療，完全緩解率為59.6%，部分緩解率為30.6%。臨床觀察期間，共有12人發(fā)生與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)/有關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為23.08%，發(fā)生率≥3%的不良事件包括：白細(xì)胞下降、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少；發(fā)生率＜3%的不良事件包括：上呼吸道感染、脫發(fā)、帶狀皰疹、月經(jīng)不調(diào)、尿路感染。

【藥理毒理】
本品為一個具有抗增殖活性的異噁唑類免疫抑制劑，其作用機(jī)理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成。體內(nèi)外試驗(yàn)表明本品具有抗炎作用。來氟米特的體內(nèi)活性主要通過其活性代謝產(chǎn)物A771726(M1)而產(chǎn)生。

【藥代動力學(xué)】
本品口服吸收迅速，在胃腸粘膜與肝中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源�謝產(chǎn)物A771726（M1），口服后6～12小時(shí)內(nèi)A771726的血藥濃度達(dá)峰值，口服生物利用度（F）約80%，吸收不受高脂肪飲食影響。單次口服50mg或100mg后24小時(shí)，血漿A771726濃度分別為4μg /ml或8.5μg /ml。A771726主要分布于肝、腎和皮膚組織，而腦組織分布較少；A771726血漿濃度較低，血漿蛋白結(jié)合率大于99%，穩(wěn)態(tài)分布容積為0.13L/kg。A771726在體內(nèi)進(jìn)一步代謝，并從腎臟與膽汁排泄，其半衰期約10天。

【貯藏】
遮光，密封于干燥處保存。

【包裝】
復(fù)合鋁箔包裝，10片/板×1板/盒；10片/板×2板/盒；8片/板×2板/盒。

【有效期】
（1）10mg 24個月 （2）20mg 36個月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
（1）10mg國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-059)-2003Z
（2）20mg國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH01032005

【批準(zhǔn)文號】
（1）10mg國藥準(zhǔn)字H20000550
（2）20mg國藥準(zhǔn)字H20050129

【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：蘇州長征-欣凱制藥有限公司

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